Rab23 on yksi 70 erilaisesta Rab-proteiinista (Ras-associated protein). Rab23:n toiminta soluympäristössä on suurelta osin tuntematon. On kuitenkin huomattavaa, että RAB23-mutaatiot aiheuttavat monimuotoisen Carpenterin oireyhtymän (CS). CS:n keskeisiä oireita ovat lihavuus, polysyndaktylia, sydämen kehityshäiriöt ja kraniosynostoosi.
Tämän väitöskirjan tarkoituksena oli tutkia Rab23:n solutoimintoja ja ymmärtää, miten Rab23 vaikuttaa elinten kehityksen häiriöihin CS-potilailla. Tutkimuksessa havaittiin, että Rab23 osallistuu endosytoosin vesikkelien biogeneesiin AP-2-/klatriinivälitteisessä reitissä. Se on endosytoosin pääreittejä ja liittyy reseptorien tai reseptoriin sitoutuneiden ligandien kuljetukseen solun sisälle solusignaloinnin optimoimiseksi.
Kraniosynostoosi on toiseksi yleisin ihmisen kraniofakiaalinen synnynnäinen vika, ja sitä esiintyy yhdellä 2 500:sta elävänä syntyneestä. Tässä tutkimuksessa selvitettiin molekyylitason mekanismeja, jotka vaikuttavat siihen, miten Rab23-puutos aiheuttaa kraniosynostoosia. Rab23-/- -hiirillä kraniosynostoosi estettiin korjaamalla vialliset signalointireitit ja solutapahtumat, jotka olivat puutteelliset Rab23-/- -hiirillä.
Seuraavaksi haluttiin selvittää, toistuvatko Rab23-puutteisilla hiirillä samat CS:n laajat ilmiasut kuin oireyhtymään sairastuneilla ihmisillä. Rab23-puutteisilla hiirillä havaittiin löytyvän lähes kaikki samat oireyhtymän ilmiasut, mukaan lukien kallon ja kasvojen poikkeavuudet sekä tuki- ja liikuntaelimistön vauriot. Tutkimuksessa löydettiin mekanismitason tietoa, joka osoittaa, miten Rab23 säätelee tuki- ja liikuntaelimistön kehitystä ja kaavoittumista.
Väitöskirja tarjoaa tietoa siitä, miten Rab23 toimii uusien AP-2-/klatriinivälitteisten vesikkelien biogeneesin ja endosytoosin useissa eri vaiheissa, miten se säätelee FGF- ja HH-signaloinnin kautta kallon luiden ja saumojen kehitystä ja miten se TGFβ-signaloinnin välityksellä osallistuu tuki- ja liikuntaelimistön kaavoittumiseen.
Mechanistic insights of Rab23 in cell membrane trafficking, development and disease
Md. Rakibul Hasan
MSc
VASTAVÄITTÄJÄ
Erwin Pauws, apulaisprofessori
University College London
KUSTOS
David Rice, professori
Helsingin yliopisto
ESITARKASTAJAT
Eeva-Liisa Eskelinen, professori
Turun yliopisto
Renata Prunskaite-Hyyryläinen, dosentti
Oulun yliopisto
OHJAAJA
David Rice, professori
Helsingin yliopisto
Verkkojulkaisun osoite:
http://hdl.handle.net/10138/627930