Suuontelon levyepiteelikarsinooma (OSCC) on yleisin suun alueen syöpätyypeistä. Eloonjäämisennusteen parantamiseksi tarvittaisiin parempia ennustetekijöitä ja hoitomuotoja. OSCC leviää tyypillisesti varhain imusolmukkeisiin, ja potilaat tulevat usein hoitoon, kun tauti on jo pitkälle edennyt. Etäpesäkkeiden muodostuminen tapahtuu pääsääntöisesti imusuoniston kautta.
Imusuoniston endoteelisoluille spesifien markkerien löytämisen myötä on mahdollista erotella kudosleikkeistä imusuonistoa. LYVE-1-proteiini on hyvin spesifinen lymfaattisen endoteelin soluille. Maniotis ym. kuvasivat verisuonten uudismuodostumisen ilmiön melanoomassa termillä ”vasculogenic mimicry” (VM), jossa syöpäsolut muodostivat hiussuonia muistuttavia rakenteita.
Ehdotamme, että VM:n tavoin OSCC-solut voivat ilmentää lymfaattisen endoteelisolun kaltaista fenotyyppiä ja voivat muodostaa imusuoniston kaltaisia rakenteita. Ilmiötä kutsutaan termillä ”lymphatic mimicry” (LM).
Väitöstutkimuksessa tutkittiin LM-konseptia OSCC-näytteissä ja solulinjoissa VM-ilmiöön pohjautuen. LYVE-1-positiivisia LM-rakenteita havaittiin yli kolmasosassa tutkituista kudosnäytteistä. OSCC-solulinjoista varmennettiin ddPCR-menetelmällä LYVE-1-geenin ilmentäminen, ja Western blottaus -menetelmällä varmennettiin proteiinin läsnäolo. LYVE-1:n hiljentäminen vähensi suusyöpäsolujen (HSC-3) kykyä muodostaa LM:n kaltaisia rakenteita in vitro ja solujen migraatiota. In vivo -mallissa LYVE-1:n hiljentäminen vähensi HSC-3-solujen metastasointia, mikä viittaa mahdolliseen LYVE-1:n rooliin OSCC-metastaasin muodostamisessa. Näiden tulosten perusteella LM ja LYVE-1 osallistuvat aktiivisesti OSCC:n etenemiseen.
Systemaattinen katsaus ja meta-analyysi osoittivat, että immunohistokemiallisesti todetut VM-rakenteet liittyivät heikentyneeseen ennusteeseen pään ja kaulan sekä ruokatorven levyepiteelikarsinoomissa ja vahvistivat VM:n potentiaalin ennustetekijänä myös suusyövässä. Erillisessä katsauksessa havaittiin, että suurimmassa osassa tutkimuksista korkea LYVE-1-taso korreloi heikentyneen eloonjäämisen kanssa kiinteissä kasvaimissa.
Tutkimuksessa selvitettiin tuntemattomia molekyylitason mekanismeja LYVE-1:n vaikutusten taustalla poistamalla LYVE-1-geeni suusyöpäsoluista CRISPR/Cas9-menetelmällä. Transkriptomin analyysi paljasti rikastumaa ECM-remodellaatiossa, immuunivasteen regulaatiossa ja adheesiossa, jotka ovat kaikki avainprosesseja metastaasissa. Proteiini-proteiini-interaktioverkoston analyysissä löytyi merkittäviä vuorovaikutuksia ja geenejä, joilla oli ennestään tunnettuja rooleja syövässä. Löydökset avarsivat ymmärrystä LYVE-1:n molekulaarisista reiteistä ja tukevat käsitystä sen mahdollisesta aktiivisesta roolista OSCC:n etenemisessä. Näin ollen LYVE-1 on lupaava ennustetekijä ja mahdollinen terapeuttinen kohde syövän hoidossa.
Tutkimus tehtiin Helsingin yliopistossa.
Lymphatic endothelium hyaluronan receptor 1 (LYVE-1) in oral cancer
Sini Karinen
HLL
VASTAVÄITTÄJÄ
Elisa Närvä, dosentti
Turun yliopisto
KUSTOS
Abdelhakim Salem, dosentti
Helsingin yliopisto
ESITARKASTAJAT
Teresa Frisan, professor
Umeå University
Pirkko Härkönen, professori emerita
Turun yliopisto
OHJAAJAT
Abdelhakim Salem, dosentti
Helsingin yliopisto
Tuula Salo, professori
Helsingin yliopisto
Verkkojulkaisun osoite:
https://helda.helsinki.fi/items/400a70ab-4e53-4c62-b3e6-6e48bc73cf55