Huuli- ja/tai suulakihalkio on yleisin kraniofakiaalinen synnynnäinen epämuodostuma. Suomessa halkioiden hoito on keskitetty kahteen yksikköön, HUSiin ja OYSiin. Potilaat tarvitsevat monialaista hoitoa varhaislapsuudesta usein aikuisuuteen asti. Hammaslääkäreillä on keskeinen rooli hampaiston ja purennan kuntoutuksessa ja ylläpidossa.
Suomessa syntyy vuosittain noin 85 lasta, jolla on halkio. Näistä valtaosa on suulakihalkioita päinvastoin kuin muualla maailmassa, jossa huuli-suulakihalkioita puolestaan esiintyy selvästi enemmän. Halkioiden kokonaisesiintyvyys on Suomessa maailman suurimpia korkean suulakihalkioiden määrän vuoksi. On ajateltu, että suomalaisille ominainen halkiotyyppien jakauma johtuu perintötekijöistä.
Helsingin yliopiston ja HUSin Huuli-suulakihalkiokeskuksen (Husuke) tutkijat julkaisivat yhdysvaltalaisten ja virolaisten kollegoidensa kanssa suulakihalkion geneettistä taustaa käsittelevän tutkimuksen Nature Communications -lehdessä. Tutkimuksessa tehtiin genominlaajuinen assosiaatiotutkimus (GWAS) FinnGen-kohortista, jossa analysoitiin yli 500 000 suomalaisen genomi- sekä diagnoosikoodeja ja kansallisia rekisteritietoja. Tutkimuksessa löydettiin kolme suulakihalkioon assosioituvaa geneettistä varianttia, jotka ovat erityisen yleisiä suomalaisilla ja jotka selittävät Suomen poikkeuksellisen suurta suulakihalkioiden esiintyvyyttä.
Yksi näistä riskivarianteista, rs570516915, on harvinainen, koodaamattoman geenialueen variantti IRF6-geenin MCS-9.7-tehostaja-alueella. IRF6-geenin koodaama transkriptiotekijä on tärkeä suun epiteelin ja ihon kehityksen aikana. IRF6:n tehostaja-alueen variantteja on aiemmin yhdistetty erillisiin huuli-suulakihalkioihin, mutta ei suulakihalkioihin.
Tässä tutkimuksessa löydetty uusi riskivariantti rs570516915 muuttaa IRF6-geenin tehostaja-alueen IRF6-transkriptiotekijän sitoutumiskohtaa, jolloin tehostaja-alueen toiminta heikkenee. Riskivariantin vaikutusta tutkittiin in vitro ja in vivo -tutkimuksin suun epiteelin soluissa, joissa variantti tehtiin solulinjaan käyttämällä CRISPR-Cas9-genomieditointia. Lisäksi selvitettiin siirtogeenisen hiirimallin avulla variantin vaikutusta tehostaja-alueen toimintaan.
Tutkimuksessa havaittiin myös, että suulakihalkioille altistavan geenivariantin rs570516915 yleisyys korreloi suulakihalkioiden maantieteellisen jakautumisen kanssa Suomessa siten, että suulakihalkioiden ja riskivariantin esiintyvyys yleistyy lounaasta koilliseen. Tämänkaltaista alueellista suulakihalkion ja geneettisen riskitekijän korrelaatiota ei ole aiemmin havaittu muualla maailmassa.
Tutkimus tarjoaa selityksen suulakihalkioiden poikkeuksellisen korkealle esiintyvyydelle Suomessa. Lisäksi tutkimuksessa havaittiin, että IRF6-geenin tehostaja-alueella sijaitsee eräänlainen ”hot spot”, jonka geneettiset muutokset voivat altistaa yksilöitä erilaisille suun ja kasvojen alueen halkiotyypeille. Tutkimuksen löydökset selittävät myös osittain sitä, miksi joillakin ihmisillä on suulakihalkio ja toisilla huulihalkio.
High incidence and geographic distribution of cleft palate in Finland are associated with the IRF6 gene
Fedik Rahimov,*, Pekka Nieminen,*, Priyanka Kumari,*, Emma Juuri, Tiit Nikopensius, Kitt Paraiso, Jakob German, Antti Karvanen, Mart Kals, Abdelrahman G. Elnahas, Juha Karjalainen, Mitja Kurki, AarnoPalotie, FinnGen, Estonian Biobank Research Team, Arja Heliövaara, Tõnu Esko, Sakari Jukarainen, Priit Palta, Andrea Ganna, Anjali P. Patni, Daniel Mar, Karol Bomsztyk, Julie Mathieu, Hannele Ruohola-Baker, Axel Visel, Walid D. Fakhouri, Brian C. Schutte,**, Robert A. Cornell,**, David P. Rice,**
*samanarvoinen osuus, **samanarvoinen osuus
Nat Commun 2024; 15: 9568.
doi: 10.1038/s41467-024-53634-2.